10.2. В конце подострого опыта определяется ПДпэк - доза вещества, при энтеральном поступлении которой в организм в течение 30 дней возникают минимальные, но диагностически значимые изменения функциональных показателей состояния организма животных. При этом важна дифференциация закономерных и случайных проявлений токсического действия веществ.

10.2.1. Необходимо использовать следующие диагностические критерии ПДпэк:

- комплексный анализ зависимости "доза-эффект" во времени для не менее 3 доз веществ, различающихся в 3 - 10 раз;

- учет изменений небольшого числа или даже одного показателя, если он отражает особенности механизма токсического действия изучаемого или близких по структуре соединений;

- ориентация на минимальные сдвиги значений функциональных показателей, наблюдаемые неоднократно (не менее 2-х раз) в течение эксперимента;

- учет тенденции к изменениям, даже при отсутствии статистически достоверных различий с контролем, если они относятся к жизненно важным показателям;

- наличие экспериментально установленной недействующей дозы подострого опыта как дополнительного критерия пороговости.

10.2.2. Статистическими критериями пороговой дозы служат показатели достоверности отличий от контроля (t - критерий Стьюдента, отношения дисперсий по критерию F и др.). Необходимо проверять правомерность применения этих критериев, т.е. соответствие изучаемой выборки закону нормального распределения. В противном случае применяются другие методы статистической обработки, в т.ч. непараметрические.

При выборе количественного критерия значимости отклонений от нормы (контроля) (5%, 1%, 0,1%) учитывается биологическая значимость показателя, степень "пластичности", патогенетического соответствия. Кроме того, чем опаснее для жизнедеятельности организма выявленный эффект или чем важнее сфера применения вещества и шире контакт с населением, тем статистически менее значимые сдвиги значений показателя по сравнению с контролем следует принимать во внимание.

10.2.3. Для большей надежности при установлении ПДпэк следует применять комплексный диагностический подход с оценкой адаптационных возможностей организма, в частности, по реакции на материальную или функциональную нагрузку. Дополнительно могут использоваться также изучение соотношения между показателями индивидуально у каждого животного, учет дискоординации сопряженных функций, определение безвредных доз на основе зависимости "доза - статус организма".

10.3. После установления ПДпэк определяется способность веществ к кумуляции по отношению DL50/ПДпэк, класс опасности и коэффициент J для прогноза пороговой дозы хронического действия (табл. 10.2). Выбор коэффициента (J1, J2, J3) осуществляется в зависимости от степени изученности характера токсического действия вещества и структурного ряда, к которому оно принадлежит.

Таблица 10.2
ОЦЕНКА ОПАСНОСТИ И ПРОГНОЗ ПОРОГОВОЙ ДОЗЫ ВЕЩЕСТВ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ПОДОСТРОГО ОПЫТА