ОБОРУДОВАНИЕ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ
Производство фармацевтических субстанций в зависимости от типа субстанции осуществляется на различных агрегатах синтеза.
Ассортимент ключевого технологического оборудования включает в себя:
- Эмалированные реактора (фармацевтические)
- Стеклянные реакторы синтеза
- Фильтры / сушилки
- Сушилки сковородочного типа
- Сферические сушилки
- Универсальные горизонтальные сушилки
- Грануляторы
- Кожухо-трубные теплоомбенники
- Стеклянные спиральные теплообменники
- Дистилляционные колонны
- Конденсаторы
- Фазоразделители
- Трубопроводы и запорная арматура
- Контрольно-измерительная аппаратура
- Термостатирующие устройства
- Нутч- и друк-фильтры
- Бункеры, мерные сосуды
Представленное в данном исследовании оборудование позволяет проводить одностадийный процесс, включающий в себя циклы синтеза и кристаллизации. Для контроля процесса обязательным является поддержание заданных температурных условий и pH. Аппаратурное оформление процесса включает в себя реактор/кристаллизатор, мерные емкости для реагентов и вспомогательных веществ, нутч-фильтр, термостатирующие аппараты. Ниже представлен пример технологической схема процесса синтеза фармацевтических субстанций.
Технологическая схема синтеза фармацевтических субстанций
Спецификация оборудования для производства фармацевтических субстанций
| Наименование | Обозначение | Требуемые характеристики |
| 1 | Реактор | R1 | Реакционный сосуд с мешалкой, оборудованный термостатирующей рубашкой, мешалкой, датчиками температуры и pH. Номинальный объем: 40-50 л |
| 2 | Мерники | B1 | Градуированный мерный сосуд.Номинальный объем: от 30 л |
| B2 | Градуированный мерный сосуд.Материал изготовления: боросиликатное стекло. Номинальный объем: от 10 л | ||
| B1 | Градуированный мерный сосуд,оборудованный термостатируемой рубашкой,Номинальный объем: от 5 л | ||
| 3 | Нутч-фильтр | F1 | Вакуумный фильтр. Номинальный объем: от 25 л |
| 4 | Термостатирующие устройства | T1 | Циркуляционный охлаждающий/нагревающий термостат. |
| T2 | Циркуляционный охладитель |
Реакторная система
Реакционный сосуд (реактор-смеситель-кристаллизатор) предназначен синтеза и последующей кристаллизации фармацевтической субстанции. Технология проведения процесса обуславливает следующие требования к реактору:
- материал изготовления: устойчивое к агрессивной реакционной среде боросиликатное стекло;
- наличие мешалки с варьируемым числом оборотов;
- наличие термостатирующей рубашки;
- наличие нижнего штуцера для выгрузки осадка;
- pH датчик;
- фланцы: для подачи газа, загрузки сыпучих и жидких реагентов, ph-метра, датчика температуры, привода мешалки.
В ходе подбора реактора необходимо также учитывать необходимость приобретения дополнительных элементов оборудования к нему: мерных сосудов, теплообменника, соединительных элементов, несущей конструкции, насосов.
Для производства лекарственных средств существуют специализированные фармацевтические реакторы, которые представляют собой сосуды, на ¾ закрытые термостатирующей стальной рубашкой. Часто используется эмалированное исполнение реакционных сосудов. Недостатком таких реакторов является их высокая стоимость. В связи с этим, если технология производства позволяет использовать стеклянные реакторы, с экономической точки зрения лучше приобретать их.
Выбор в пользу реактора из боросиликатного стекла был сделан на основании того, что этот материал обладает высокой химической стойкостью (инертность материала является определяющим фактором в случае синтеза многих субстанций в агрессивной среде), облегчает визуализацию процесса, отвечает требованиям, предъявляемым к производству фармсубстанций, обладает оптимальным соотношением цены и эксплуатационных характеристик.
Можно выделить следующие основные характеристики, обуславливающие выбор оборудования из боросиликатного стекла для синтеза:
1.Химическая стойкость
Боросиликатное стекло 3.3 устойчиво к воздействию практически всех известных веществ, что позволяет использовать его в тех случаях, когда другие материалы не могут быть использованы. Оно имеет высокую устойчивость к водным растворам солей, органическим веществам, галогенам, таким как хлор и бром, а также к большинству кислот. Существует всего несколько веществ способных причинить стеклянной поверхности заметные повреждения, это плавиковая кислота, концентрированная фосфорная кислота и крепкий раствор едкой щелочи при высокой температуре. Тем не менее, при комнатной температуре, 30% раствор каустической соды не представляет угрозы для боросиликатного стекла 3.3.
Боросиликатное стекло 3.3 может быть классифицировано согласно соответствующим методам испытаний (см. также ISO 3585 и EN 1595):
| Сопротивление гидролизу при 98 C | класс ISO 719-HGB 1 |
| Сопротивление гидролизу при 121 С | класс ISO 720-HGA 1 |
| Устойчивость к кислотам | < 100 мг/дм2 согласно ISO 1776 |
| Устойчивость к щелочам | класс ISO 695-A2 |
2.Малый коэффициент термического расширения
Боросиликатное стекло 3.3 отличается от используемых в строительстве заводов и технологических установок материалов, не только благодаря своей универсальной химической стойкости (см. выше), но также благодаря очень малому коэффициенту термического расширения. Особенную важность это приобретает для систем с длинными стеклянными теплообменниками и высокими колоннами. Наиболее важные физические характеристики для проектирования производств перечислены в следующей таблице. (см. также ISO 3585 и EN 1595).
Средний коэффициент линейного теплового расширения | a 20/300 | (3,3 ± 0,1) x 10-6 K-1 |
| Средний коэффициент теплопроводности между 20 и 200°C | l 20/200 | 1,2 Вт м-1 K-1 |
| Средняя удельная теплоёмкость между 20 и 100°C | Cp 20/100 | 0,8 кДж кг-1 K-1 |
| Средняя удельная теплоёмкость между 20 и 200°C | Cp 20/200 | 0,9 кДж кг-1 K-1 |
| Плотность при 20°C | r | 2,23 кг дм-3 |
В процессе подбора оборудования было выявлено, что лучше всего отвечает техническим и качественным требованиям продукция европейских производителей QVF, BÜCHI AG, Mettler Toledo, Lenz. Последние две фирмы не могут предложить реактора необходимого объема (максимальный объем реакторов составляет соответственно 18 л и 20 л). В связи с этим, для анализа были выбраны реакторы QVF, BÜCHI AG, а также Simax. Ниже представлены характеристики реакторов, предложенных этими фирмами с указанием технических данных, а также предлагаемой комплектации.
Таблица 1.2
Сравнительная характеристика реакторов-кристаллизаторов для синтеза бензалкония фторида
Характеристики | QVF | BÜCHI AG | SIMAX |
| Основные параметры | Реакционный сосуд цилиндрической формы с рубашкой, ручным донным сливным клапаном DN40 без мертвого объема, мешалкой пропеллерного типа, электродвигателем, регулируемой скоростью перемешивания, торцевым уплотнением вала мешалки.Номинальный объем: 50 л | Реакционный сосуд цилиндрической формы с рубашкой, ручным донным сливным клапаном DN40 без мертвого объема, мешалкой пропеллерного типа, электродвигателем, регулируемой скоростью перемешивания, торцевым уплотнением вала мешалки.Номинальный объем: 60 л | Цилиндрический дубликаторный аппарат с донным выпускным клапаном DN 50 без мертвого объема, мешалкой, электродвигателем и вариатором, механическим уплотнением вала Сигма Кране. Номинальный объем: 50 л |
| Комплект поставки | Полный комплект реакторной системы, включая датчики температуры Pt100 (2 шт.), несущую конструкцию, уплотнения, оборудование для подачи вакуума.В комплект включен теплообменник для улавливания паров, соединительные элементы. | Полный комплект реакторной системы, включая датчики температуры Pt100 (3 шт.), несущую конструкцию, уплотнения, оборудование для подачи вакуума.В комплект включен теплообменник для улавливания паров, соединительные элементы.Стандартная схема также включает в себя систему фазоразделения, два приемных сосуда по 20 л. | Детали для крышки: впускная трубка, воронка, отвод, стеклянная гильза с термометром.Электродвигатель с вариатором.Несущая конструкция. Уплотнение PTFE.Обвязка – не включена в комплект. |
| Мерные сосуды | B1 – 30 лB2 – 10 лB3 – 5 л с рубашкой | B1 – 30 лB2 – 10 лB3 – 10 л с рубашкой | B1 – 30 лB2 – 10 л |
Характеристики | QVF | BÜCHI AG | SIMAX |
| Фланцы | 7 фланцев на крышке реактора: для привода мешалки, pH-метра, для загрузки сыпучих реагентов, для загрузки жидких реагентов – 2 шт., для подачи вакуума, для отвода паров. Нижний штуцер для слива реакционной смеси и подачи ее на нутч-фильтр. | 8 фланцев на крышке реактора: для привода мешалки, pH-метра, для загрузки сыпучих реагентов, для загрузки жидких реагентов , для подачи вакуума, для отвода паров. Нижний штуцер для слива реакционной смеси и подачи ее на нутч-фильтр. | 5 фланцев на крышке реактора: для привода мешалки, вакуума, для датчика температуры, загрузки жидких реагентов, сыпучих реагентов. Нижний штуцер для слива реакционной смеси и подачи ее на нутч-фильтр. |
| Материалы | Реакционный сосуд: боросиликатное стекло 3.3Мешалка: сталь/PTFE | Реакционный сосуд: боросиликатное стекло 3.3Мешалка: сталь/PTFE | Реакционный сосуд: боросиликатное стекло 3.3Мешалка: сталь/E-PTFE |
| Характеристики привода мешалки | EEx ell T4Мощность: 0,50 кВт Частота: 50 ГцНапряжение: 220/380 ВСкорость: 0-600 об/мин | EEx e II T4Мощность: 0,55 кВт Частота: 50 ГцНапряжение: 230/400VСкорость: 0-600 об/мин | EEx ell T3Мощность: 0,37 кВт Частота: 50 ГцНапряжение: 230/400 ВСкорость: 55-328 об/мин |
| Рабочие условия | -1/+0,5 бар- 50°C /+ 180°C | -1/+0,5 бар-60°C /+ 200°C | от 0,7 бар до полного вакуума- 50°C /+ 180°C |
| Комплекс услуг | Инжиниринг, полное сопровождение проекта до ввода оборудования в эксплуатацию | Инжиниринг, полное сопровождение проекта до ввода оборудования в эксплуатацию | На данный момент отсутствует |
| Сроки поставки (с момента утверждения проекта) | 21 неделя | 12 недель | от 35 недель |
| Стоимость, EUR (DDP Москва, с НДС) | 92217 | 117278 | 15010 (цена за реактор, 2 мерных сосуда и несущую конструкцию, без обвязки) |
Таблица 1.3
Сравнительная характеристика реакторов-кристаллизаторов для синтеза бензалкония фторида
| QVF | BÜCHI AG | SIMAX |
| Преимущества | Удобное и компактное исполнение реакционной системы, реактор снабжен обратным холодильником для конденсации паров. Безопасное соединение шлифов с GMP уплотнением.Широкий фланец для засыпки сыпучих проб.Высокий уровень безопасности исполнения привода мешалки и торцевого уплотнения.Возможность комплектации реактора всеми необходимыми позициями оборудования для синтеза БФ. | Гибкое шаровое соединение стеклянных частей с тефлоновой прокладкой, которое держит давление и вакуум. Нет мертвых зон. Легко разбирается. Нет натяжения – не нужно разбирать всю установку. Легко промывать – нет компенсаторов.Есть возможность комплектации реактора лифтом, упрощающим его эксплуатацию. Легкость сборки/разборки реактора.Возможность комплектации реактора всеми необходимыми позициями оборудования для синтеза БФ. | Низкая стоимость. |
| Недостатки | Тугоподвижное соединение элементов. Других видимых недостатков нет. | Теплообменник для конденсации паров представляет собой отдельную единицу оборудования и устанавливается на несущей конструкции, что усложняет и делает более громоздкой реакционную систему. Возможен только 60-ти литровый вариант исполнения. Мерный сосуд, входящие в комплект, несколько превышают необходимый для рассматриваемого процесса объем. Относительно высокая стоимость. | В стандартном исполнении отсутствует обвязка - необходимо доукомплектовывать реактор дополнительными опциями (мерником, теплообменником, соединительными шлангами, насосами и т.п.). Недостаточное количество фланцев.Малая мощность мотора мешалки, меньше диапазон регулирования оборотов. Ниже класс безопасности. Длительный срок изготовления. Техническое исполнение реактора давно не модернизировалось. Уплотнительные детали, крепления деталей по надежности и долговечности существенно уступают QVF и BÜCHI AG. По прочности и другим характеристикам боросиликатное стекло 3.3 Simax уступает материалам вышеуказанных компаний. |
Таким образом, с учетом качественных и эксплуатационных характеристик предпочтительны реакторные системы QVF и BÜCHI AG. Представленное коммерческое BÜCHI AG включает в себя больше позиций, в связи с этим стоимость комплекта оборудования дороже. Но по сути данные компании предлагают оборудование сходное по своим качественным характеристикам, оборудование находится в одном ценовом диапазоне (по ряду позиций QVF даже превосходит аналоги BÜCHI AG по стоимости.
Реакционную систему необходимо комплектовать дополнительными агрегатами. В большинстве случаев подбор вспомогательного оборудования осуществляет поставщик реакторной системы, так как в данном случае его специалисты могут гарантировать полную совместимость всех позиций и вести гарантийное обслуживание установки. Но мы сочли целесообразным провести анализ основных позиций в данном исследовании для демонстрации возможных вариантов комплектации.
Термостатирующие устройства
Для регулирования температуры в процессе производства бензалкония фторида необходимо два термостатирующих устройства:
1) Охлаждающий/нагревающий циркуляционный термостат для регулирования температуры в рубашке реактора на стадиях синтеза и кристаллизации (Т1)
2) Циркуляционный охладитель для захолаживания этанола и этилацетата в мернике, оборудованном рубашкой (Т2)
Были выбраны термостатирующие устройства следующих производителей: Huber, Laude, Julabo. Эти три компании являются ведущими производителями термостатов, их продукцией комплектуют свои реакторные системы большинство производителей, но ассортимент термостатов компании Julabo существенно уже Huber и Laude.
На основании данных о температурных режимах процесса производства субстанции бензалкония фторида, был осуществлен подбор позиций термостатирующих устройств. Их сравнительная характеристика приведена в нижеследующей таблице (жирным шрифтом выделены наилучшие показатели).
Сравнительная характеристика термостатов
Параметр | Huber 510w | Lauda XT 750 | Julabo LH50 Presto |
| Т-ра, ˚С макс | 250 | 200 | 250 |
| Т-ра, ˚С мин | -50 | -50 | -50 |
| мощность нагрева, макс кВт. | 6 | 5,2 | 6 |
| Мощьность охлаждения, кВт. при: 100 ˚С20 ˚С0 ˚С-10 ˚С-20 ˚С | 5,35,35,3н.д.2,8 | 76,74,83,43,4 | н.д.7н.д.н.д.2,8 |
| Макс. давление насоса, бар | 2,9 | 1,5 | 2,2 |
| Макс. мощность насоса, л/мин | 105 л/мин | 45 л/мин | 35 л/мин |
| Привод насоса | Стальное подвижное сальниковое уплотнение | Магнитное сцепление (отсутствие сальников) | Сальниковое уплотнение – резина/пластик (сломанная прокладка - 80% сервисных случаев) |
* без шлангов и теплоносителя
Сравнительная характеристика охладителей
Параметр | Huber UC020Tw | Lauda WKL 600 | Julabo FL4003 |
| Т-ра, ˚С макс | 40 | 40 | 40 |
| Т-ра, ˚С мин | -20 | -25 | -20 |
| мощность нагрева, макс кВт. | 0 | 0 | 0 |
| Мощьность охлаждения, кВт. при:20 ˚С0 ˚С-10 ˚С-20 ˚С | н.д.21,50,8 | 0,60,40,250,2 | 42,41,50,65 |
| Макс. давление насоса, бар | 3,0 | 1,0 | 3,0 |
| Макс. мощность насоса, л/мин | 27 | 30 | 40 |
| Индикация /Контроль давления | Цифровая /автоматический | Цифровая /автоматический | Цифровая /автоматический |
| Вместимость, л | 12 | 30 | |
| Материал корпуса | нерж. сталь | сталь/эмаль | нерж. сталь |
| Отвод тепла | Вода | Вода | Вода/воздух |
| Питание В,Гц | 230; 50 | 230; 50 | 400; 50 230; 60 |
| Производство | Широкая линейка охладителей, простота и продуманность технологии | Широкая линейка охладителей, но есть ограничения по мощности | Отсутствие масштабной линейки производства, сложность технологии, не позволяющей выпускать охладителей большой мощности |
| Цена *(DDP Москва,с НДС) | 7009 | 5518 | 9025 |
* без шлангов и теплоносителя
Huber является лидером на рынке термостатирующих устройств, что подтверждают результаты анализа оборудования. Термостаты Huber обладают наилучшими характеристиками по основным позициям, определяющим работу термостата, и приемлемы по цене. Высокая мощность приборов позволяет быстро нагревать/охлаждать систему, что особенно важно на стадии кристаллизации.
Фильтрующее оборудование
Технологический процесс производства многих субстанций предполагает фильтрацию реакционной смеси с выделением осадка на первой стадии и фильтрацию кристаллического осадка целевого продукта на второй. Для этих целей был осуществлен подбор вакуумного фильтра. Нутч-фильтрами комплектуются реакционные системы, рассмотренные в первом пункте данной главы. Так же есть возможность приобретения нутч-фильтра отдельно. Преимущество комплексного приобретения оборудования заключается в полной совместимости аппаратов, продуманности их расположения, выгодных условий поставок, снижения расходов на доставку оборудования.
Для анализа были выбраны нутч-фильтры следующих производителей: Rosenmund, Buchi.
Сравнительная характеристика нутч-фильтров
| Параметр | QVF/Rosenmund | Buchi |
| Описание | Нутч-фильтр цилиндрической формы, с ручным донным клапаном DN 50. Оснащен ножами для выравнивания осадка, а также лифтом для удобства выгрузки продукта. Установка на колесиках делает аппарат мобильным и удобным в эксплуатации. Крышка – DN 300. | Нутч-фильтр цилиндрической формы, с ручным донным клапаном. Оснащен ножами для выравнивания осадка, а также лифтом для удобства выгрузки продукта. Установка на колесиках делает аппарат мобильным и удобным в эксплуатации.Крышка – DN 300. |
| Номинальный объем | 25 л | 30 л |
| Материал | Боросиликатное стекло 3.3, PTFE | Боросиликатное стекло 3.3, PTFE |
| Габариты, мм | 966×800×1784 | 850×630×1500 |
| Рабочее давление | -1/+0,5 бар | -1/+0,5 бар |
| Рабочая температура | -50/180°С | -50/150°С |
| Цена, евроDDP Москва с НДС | 47082 | 33718 |
Возможно различное аппаратурное оформления процесса синтеза фармацевтических субстанций. В данном исследовании был представлен один из вариантов, рассчитанный на производство пилотных партий субстанций либо на малотоннажные промышленные производства. Было представлено оборудование с наилучшим соотношением цена/качество.
C анализом существующего оборудования для производства таблеток можно познакомиться в отчете Академии Конъюнктуры Промышленных Рынков«Анализ оборудования для производства таблеток».
Автор:
Академия Конъюнктуры Промышленных Рынков
Тел.: (495) 672-70-46
E-mail: mail@akpr.ru
WWW: www.akpr.ru
Об авторе:
Академия Конъюнктуры Промышленных Рынков оказывает три вида услуг, связанных с анализом рынков, технологий и проектов в промышленных отраслях - проведение маркетинговых исследований, разработка ТЭО и бизнес-планов инвестиционных проектов.
• Маркетинговые исследования
• Технико-экономическое обоснование
• Бизнес-планирование