Обзор истории доставки лекарственных препаратов следует начать с признания заслуг Пауля Эрлиха (1854-1915), который предположил, что, если вещество может селективно оказать целевое воздействие на вызывающий болезнь организм, то вместе с селективным веществом можно доставить вещество, ядовитое для этого возбудителя болезни.

Разработка магнитной доставки лекарственного препарата
    Таким образом, можно создать «волшебную пулю» для того, чтобы полностью уничтожить организм, выделенный как целевой. В 1908 году Эрлих получил Нобелевскую Премию по медицине за свою работу в области иммунологии, а идея с «волшебной пулей» была даже использована в качестве сценария для снятого в 1940 году фильма «Волшебная пуля Доктора Эрлиха». С тех пор предлагались различные стратегии доставки лекарственного препарата в область, непосредственно примыкающую к опухоли, включая, как уже отмечалось выше, использование переносчиков присоединенных к препарату веществ, чувствительных к воздействию физических факторов и распознающих опухоли.
     До того, как их начали использовать для доставки лекарственных веществ, магнитные микрочастицы предлагалось использовать в качестве контрастных веществ для лечения локализованным радиационным излучением и перекрытия кровотоков опухолей (антиангиогенная терпапия). В 1960 г. в работе Фримена и др. предполагалось, что магнитные частицы могут перемещаться по сосудистой системе и концентрироваться в заданном участке организма с помощью магнитного поля.
     Использование магнитных микро- и наночастиц для доставки химиотерапевтических средств разрабатывается с семидесятых годов. Цимерманн и Пилват в 1976 г. использовали магнитные эритроциты для доставки цитотоксических препаратов. Виддер и др. описывают целевое воздействие магнитных альбуминовых микросфер, инкапсулирующих противораковый препарат (доксорубицин) на экспериментальных моделях животных. В восьмидесятых годах некоторые авторы разрабатывали эту стратегию для доставки различных препаратов с использованием магнитных микрокапсул и микросфер. В 1994 г. Хэфли и др. приготовили поддающиеся биологическому разложению микросферы полимолочной кислоты, в которые входили магнетит и бета-излучатель Y для радиотерапии с целевым воздействием, и успешно применили их при лечении подкожных опухолей.
     Тем не менее, все эти первоначальные подходы были микроуровневыми. Впервые магнитные наночастицы были использованы на экспериментальных моделях животных в 1996 г. Группой ученых был проведен первый этап клинических испытаний на пациентах с поздними стадиями рака, которые неудачно лечились ранее. Тем не менее, в ходе первого испытания более 50% наночастиц сосредоточились в печени.
      С тех пор несколько групп по всему миру синтезировали магнитные переносчики и демонстрировали потенциальные возможности применения. Запущены производства различных магнитных микро- и наночастиц, которые используются в магниторезонансной томографии, магнитной жидкостной гипертермии, сортировке и целевом отборе клеток, биоразделении, зондировании, иммобилизации ферментов, иммуноанализе, генной трансфекции и системах обнаружения.
      Компания FeRx, Inc. (основанная в 1997 г.) производила нагруженные доксорубицином магнитные наночастицы, состоявшие из металлического железа, перемолотого вместе с активированным углем. С использованием этих частиц проводился второй этап клинических испытаний на пациентах с первичным раком печени, но испытания не были успешными. Компания Chemicell GmbH в настоящее время предлагает на рынке наночастицы с TargetMAG-доксорубицинoм, включающие многодоменное магнетитовое ядро на матрице из крахмала с мостиковой связью с конечными катионами, которые можно обратно поменять на положительно заряженный доксорубицин. Частицы имеют гидродинамический диаметр 50 нм, и покрыты 3 мг/мл доксорубицином. Такие наночастицы, заряженные митоксантроном, уже использовались на экспериментальных моделях животных с положительным результатом. Chemicell также предлагает на рынке FluidMAG® для применения в качестве средства доставки лекарственного препарата. Магнитный гидрогель с наночастицами (MagNaGel®) от компании Alnis Biosciences, Inc. представляет собой материал, включающий химиотерапевтические вещества, коллоидный оксид железа и лиганды целевого воздействия.
      В целом, подводя итоги, можно сказать, что для магнитного целевого воздействия лекарственный препарат или терапевтический радионуклид привязывается к магнитному компаунду, который вводится в организм, и затем концентрируется в участке целевого воздействия с помощью магнитного поля (здесь используется имплантированный постоянный магнит или поле внешнего воздействия). В зависимости от применения, частицы затем выпускают лекарственный препарат или инициируют местное воздействие (радиационное излучение из радиоактивных микросфер или гипертермия с помощью магнитных частиц). Выпуск лекарственного препарата может осуществляться простой диффузией, или же он может реализоваться на основе механизмов, требующих деятельности ферментов или изменения физиологических условий, таких как: водородный показатель, осмотическое давление и температура. Выпуск лекарственного препарата может также быть запущен с соединенной с препаратом магнитной наночастицы.

Доставка лекарственных препаратов с помощью магнитных наночастиц
      Различные органические материалы (полимерные наночастиц, липосомы, мицеллы) были исследованы для использования в качестве нанопереносчиков для доставки лекарственных препаратов с использованием пассивного целевого воздействия, активного целевого воздействия с частицей для опознания (например, антитела), или активного целевого воздействия с помощью физического фактора (например, магнетизма в магнитолипосомах). Тем не менее, эти органические системы все еще обладают ограниченной химической и механической стабильностью, набуханием, чувствительностью к микробиологическому воздействию, недостаточным контролем скорости выпуска препарата и высокой затратностью.
      Полимерные наночастицы также страдают от проблемы полидисперсности. При синтезе образуются частицы с большим диапазоном размеров и нерегулярным образованием ветвей, что может привести к созданию разнородных фармакологических свойств. Одной из альтернатив является использование дендримеров, которые монодисперсны и имеют сферическую архитектуру, которая образуется в результате их поэтапного синтеза и может очищаться на каждом этапе роста. Визуализация дендримеров требует создания метки особой частицей (т.е. флуорофором или металлом). Основным недостатком дендримеров и дендритных полимеров является, тем не менее, их высокая стоимость. Проблемой остается также подготовка дендритных полимеров, которые циркулируют в крови достаточно долго, чтобы скапливаться в целевых областях, но которые можно удалить из организма с разумной скоростью, чтобы избежать долговременного накопления.
      Пассивное целевое воздействие с использованием соединенных с лекарственным препаратом дендримеров и дендритных полимеров широко изучалось, преимущественно с использованием метода ЭПР (электронно-парамагнитный резонанс). Активное целевое терапевтическое воздействие, такое как использование соединенных с антителами дендримеров, представляется многообещающей альтернативой с учетом потенциала использования антител для осуществления селективного целевого воздействия. Из-за тех недостатков при доставке лекарственных препаратов, которые имеются у органических наночастиц, неорганические переносчики представляются интересной возможностью, и подлежат серьезному исследованию. Ниже приводятся некоторые примеры неорганических магнитных наночастиц.
       Основными преимуществами магнитных наночастиц, как органических, так и неогранических, является то, что они могут быть:
- визуализированы (суперпарамагнитные наночастиц используются при магнитной резонансной томографии);
- направлены и удержаны в определенном месте с помощью магнитного поля;
- нагреты в магнитном поле для инициации механизма выпуска лекарства или для осуществления гипетермии/абляции тканей.
       Важно отметить, что последняя способность имеется не только у магнитных наночастиц, но и у частиц, способных поглощать излучение ближнего инфракрасного диапазона, а также микроволновые и ультразвуковые излучения.
       В зависимости от процедуры синтеза можно получить магнитные наночастиц или нанокапсулы. Имеются в виду наночастицы, в которых лекарственный препарат ковалентно присоединен к поверхности, внедрен или адсорбирован через отверстия магнитного носителя (полимера, мезопористой двуокиси кремния и т. д.). Термин нанокапсула (‘резервуар’) обозначает магнитные везикулярные системы, в которых лекарственный препарат заключен в водную или масляную полость, обычно изготавливаемую с помощью процедуры обратной мицеллы, окружен органической мембраной (магнитолипосомами) или инкапсулирован в полую неорганическую капсулу.
      Ключевые параметры поведения магнитных наночастиц обусловлены химией поверхностных явлений, размером и магнитными свойствами (магнитный момент, остаточный магнетизм). Химия поверхностных явлений особенно важна для того, чтобы избежать воздействия ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), которая является частью иммунной системы, и увеличить время существования в кровотоке. Покрытие наночастицы нейтральным и гидрофильным компаундом (т. е. полиэтилен гликолем (ПЭГ), полисахаридами, дисопсонинами (HSA), и т. д.) увеличивает циркуляционное время существования с минут до часов и даже дней. Другой возможностью является уменьшение размера частицы; тем не менее, несмотря на все усилия, не удается полностью избежать воздействия РЭС, а нежелательное перемещение в другие участки организма может создавать токсикологические проблемы.
     Наряду с лечением раковых заболеваний магнитные наночастицы можно использовать также при лечении анемической хронической почечной болезни и расстройств, связанных с костно-мышечной системой (т. е. местных воспалительных процессов, побочных воздействий). Для таких расстройств приемлемой альтернативой доставке к местам образования воспалений путем поддержания соответствующих местных концентраций при снижении общей дозировки и уменьшении побочных воздействий являются наночастицы с суперпарамагнитным оксидом железа (SPION), в сочетании с внешними магнитными полями.

Недостатки магнитной доставки препаратов
      Поскольку градиент магнитного поля уменьшается по мере удаления от цели воздействия, основной недостаток магнитной доставки лекарственных препаратов связан с мощностью внешнего поля, которое может применяться для получения градиента магнитного поля, которое необходимо для управления временем удержания наночастиц в заданной области, или которое запускает механизм десорбции препарата. Постоянные магниты Nd-Fe-B в сочетании со SPION, который обладает прекрасными магнитными свойствами, могут достигать эффективного магнитного поля на глубину до 10-15 см. внутрь организма. Тем не менее, следует отметить, что магнитные носители накапливаются не только в целевой области, но также и по всему поперечному сечению от внешнего источника до глубины, которая является пределом эффективного поля. Очевидно, что геометрия магнитного поля крайне важна, и ее следует учитывать при проектировании технологии магнитного целевого воздействия.
      В качестве средства, позволяющего преодолеть недостатки внешних магнитных полей, можно разместить внутренние магниты поблизости от целевой области с помощью использования минимально инвазивной хирургии. В ряде работ осуществлено моделирование взаимосвязи между магнитным имплантатом и магнитными наночастицами, обеспечивающими возможность доставки лекарственного препарата. Кроме того, ряд лабораторий занимается работой по обеспечению доставки лекарственного препарата целевого воздействия с магнитными имплантатами.
      Другой недостаток связан с небольшим размером наночастицы, необходимой для суперпарамагнетизма, который в свою очередь необходим для того, чтобы избежать скопления магнитных частиц после того, как будет убрано магнитное поле (см. далее). Небольшой размер подразумевает снижение мощности магнитного влияния, а из-за этого сложно направлять частицы и удерживать их в непосредственной близости от объекта воздействия в то время, когда они противостоят воздействию кровотока. Целевое воздействие, скорее всего, будет более эффективным в тех областях, где кровь перемещается с более низкой скоростью, в особенности, когда источник магнитного поля находится близко от целевой области.
      Что касается биомедицинского применения, здесь недостатки возникают при экстраполяции с экспериментальной модели животного на человека. Здесь необходимо учитывать многие физиологические параметры, от разницы в весе, объеме циркулирующей крови, минутного сердечного выброса и срока циркуляции до объема и расположения кровотока и опухоли, что затрудняет экстраполяцию данных, полученных на экспериментальных моделях животных. С этим связано также и то, что исследований токсичности (не только прямой токсичности, но также токсичности продуктов распада и спровоцированных реакций) и дальнейшей судьбы магнитных носителей недостаточно и, во многих случаях, их характеристика также недостаточна.
       И, наконец, магнитная доставка лекарственных препаратов, в том виде, в котором она существует на сегодняшний день, по большей части, применима к хорошо изученным опухолям, в то время как лечение метастатических новообразований и небольших опухолей на ранних стадиях развития все еще остается нерешенной задачей. Терапия возникающих опухолей будет означать разработку наночастиц нового поколения типа «искать-разрушать», которые будут распознавать именно небольшие скопления раковых клеток и доставлять элементы (лекарственные препараты или гипертермические вещества), необходимые для их уничтожения. К этой области продолжает наблюдаться устойчивый интерес благодаря способности наночастиц добираться до опухолей в тех участках организма, где неприменима традиционная хирургия.

М. Арруэбо, Р. Фернандес-Пачеко, М. Ибарра и Х. Сантамария, Нанонаучный Институт Арагона (INA), Университет Сарагосы, Испания